Как известно, с возрастом у женщин снижаются овариальный резерв и целостность ооцитов. У мужчин существует способность поддерживать определенный уровень фертильности в течение всей жизни, однако эта функция ухудшается постепенно. Наблюдаются снижение уровня половых гормонов, ухудшение сексуальной функции, ухудшение показателей сперматогенеза и, как следствие, снижение фертильности. Кроме того, увеличиваются неблагоприятные исходы беременности, мутации сперматозоидов de novo (растут на 4% в год), чаще встречаются хромосомные анеуплоидии. Все это приводит к репродуктивным потерям беременности или врожденным дефектам и заболеваниям у потомства.

Влияние отцовского возраста на качество спермы
Возрастные изменения обычных параметров спермы проявляются в сокращении объема спермы, уменьшении общего количества сперматозоидов, ухудшении подвижности и морфологии сперматозоидов. При этом концентрация сперматозоидов достоверно не меняется. Многие изменения до настоящего времени остаются предметом дискуссии. Этиология изменений связана с накоплением с возрастом сопутствующих заболеваний, таких как: сосудистая недостаточность (диабет, артериальная гипертензия), хронические инфекции (простатит и др.), ожирение, гормональная недостаточность. Однако до конца этиология все еще четко не определена.

L. Vagnini et al. оценивали влияние возраста на качество спермы. Оказалось, что с возрастом уменьшается количество и ухудшается качество сперматозоидов, увеличивается количество сперматозоидов с большими ядерными вакуолями (более 50% объема ядра), значительно возрастает степень фрагментации ДНК сперматозоидов (TUNEL, p<0,05). Авторы делают вывод, что возраст не только матери, но и отца влияет на репродуктивные способности пары.

Этиология повреждения ДНК сперматозоидов
Этиология нарушений хроматина и повреждения ДНК сперматозоидов очень разнообразна. В первую очередь это первичные или внутренние дефекты сперматогенеза (аномалии развития или генетические дефекты), вторичные или внешние повреждения тестикул (гонадотоксины, гипертермия, оксидативный стресс, эндокринные заболевания). Патогенез повреждений ДНК связан с дефицитом протаминов, наличием активных форм кислорода, нарушениями апоптоза, нарушениями замены гистонов на протамины в сперматидах, плохой упаковкой хроматина, усилением чувствительности к оксидативному стрессу дефектных сперматозоидов.

В практическом плане к повреждению ДНК сперматозоидов приводят поздний отцовский возраст, варико-целе, инфекции мочеполовых путей, травмы спинного мозга, лихорадки, гонадотоксины.

Поскольку повлиять на возраст в настоящее время медицина не может, в стратегии по оптимизации фертильности предлагаются: устранение варикоцеле, здоровый образ жизни, использование антиоксидантов, применение новых достижений ВРТ, сокращение количества внеклеточной ДНК.

Большая часть генетических мутаций приходит от отцов
За год в будущих сперматозоидах накапливается в несколько раз больше мутаций, чем в будущих яйцеклетках

Исследователи из Исландского университета и компании deCODE, занимающейся геномными исследованиями, проанализировали геномы 14 000 жителей Исландии, и пришли к выводу, что хотя наследственные мутации приходят к любому человеку от обоих родителей, от отца таких мутаций приходит намного больше, чем от матери. Результат ожидаемый, однако чтобы понять, почему так происходит, нужно вспомнить немного биологии.

Наследственные мутации – те, которые переходят из поколения в поколение с помощью половых клеток; мутация, попавшая в ДНК сперматозоида или яйцеклетки, однозначно достанется зародышу, если, конечно, этот сперматозоид и эта яйцеклетка поучаствуют в оплодотворении.

Однако мужские и женские половые клетки формируются по-разному. И у тех, и других есть клетки-предшественники, которые делятся, наращивая число будущих сперматозоидов и яйцеклеток. Но если у женщин полный набор яйцеклеток на всю жизнь образуется еще до рождения, то у мужчин сперматозоиды появляются потом на протяжении почти всей жизни – то есть у мужчин клетки-предшественники продолжают делиться, делиться и делиться.

Мутации же, как известно, получаются из-за ошибок копирования, когда клетка синтезирует вторую копию ДНК перед делением. Поскольку предшественники сперматозоидов продолжают делиться, то и мутаций в ДНК сперматозоидов будет больше, чем в ДНК яйцеклеток. Конечно, на яйцеклетки действуют другие мутагенные факторы, и какие-то мутации в них появляются, однако намного реже, чем в мужских половых клетках. В статье в Nature говорится, что в незрелых яйцеклетках за год появляется в среднем всего 0,37 мутаций, тогда как в сперматогониях – клетках, которые дают начало сперматозоидам – 1,51 мутаций.

Изменения в ДНК при этом распределяются неравномерно: например, в геноме яйцеклеток есть участки, в которых мутации случаются в 50 раз чаще. Многое также зависит от характера мутаций, так как некоторые их разновидности с возрастом происходят реже, а у некоторых, наоборот, частота со временем повышается.

То, что некоторые участки ДНК более подвержены мутациям, можно опять же объяснить особенностями биологии половых клеток. Во время деления клетках-предшественниках гомологичные хромосомы (то есть пары материнских и отцовских хромосом) обмениваются участками – происходит так называемый кроссинговер. Но для того, чтобы обменяться участками, ДНК нужно разрезать. Разрывы потом зашиваются, но все эти события, вероятно, не проходят бесследно для ДНК, и некоторые генетические буквы в таких зонах обмена информацией оказываются не на своем месте.

Кроме того, известно, что молекулярные машины, которые ремонтируют ДНК и следят, чтобы в ней не появлялось мутаций, по-разному относятся к разным участкам генома: где-то они работают очень тщательно, а где-то – спустя рукава. Там, где молекулярные «ремонтники» не привыкли работать тщательно, мутаций будет больше.

Хотя мутации ассоциируются у нас обычно с чем-то плохим, далеко не все они приводят к болезням – очень многие вообще никак не влияют на работу генов, а есть и такие, которые оказываются очень даже полезными. Не будем забывать, что выживаемость вида зависит от изменчивости, а изменчивость – это мутации; если в популяции есть много разных особей, то, что бы ни случилось в окружающей среде, кто-нибудь из них да приспособится к новым условиям.
Кстати говоря, в геномах шимпанзе и горилл (но не у орангутанов) есть те же участки повышенной изменчивости в геноме, что и у человека. Можно предположить, что именно за счет таких зон, которые «притягивают» к себе мутации, эволюция приматов пошла по человеческому пути. Впрочем, прежде чем делать тут настолько далеко идущие выводы, стоит тщательнее сравнить «мутационные территории» в геномах человека и его ближайших эволюционных родственников.